Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Введение

Хроническая болезнь "трансплантат против хозяина" (cGVHD) является распространенным и потенциально опасным для жизни осложнением, которое развивается в результате аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), когда трансплантированные клетки реагируют против организма реципиента. К сожалению, распространенность этого заболевания у долгосрочных выживших варьируется от 25% до 80%. cGVHD может привести к серьезным физическим и функциональным нарушениям, которые ухудшают качество жизни, так как часто диагностируется на поздних стадиях, когда инвалидность уже началась.

Каковы признаки и симптомы GVHD?

Острая GVHD: В первые недели и месяцы после трансплантации (обычно в течение первых четырех месяцев) вы можете заметить сыпь или расстройство желудка с тошнотой, рвотой или диареей, или это может повлиять на результаты ваших печеночных тестов, иногда вызывая желтуху (желтоватое окрашивание кожи).

Хроническая GVHD: Может проявиться через несколько месяцев после трансплантации и может повторяться в течение нескольких лет после трансплантации. Как и острая GVHD, она может поражать кожу, кишечник, печень или рот. Но также может поражать другие части вашего тела, такие как ваши глаза, легкие, влагалище и суставы. Хроническая GVHD может быть легкой или тяжелой, и у некоторых людей может длиться несколько месяцев или даже лет.

Каков потенциальный эффект мускулоскелетной cGVHD на качество жизни пациентов? Количество долгосрочных выживших после аллогенной ГСК увеличивается в последние годы, и качество жизни (QoL) становится важной конечной точкой. Качество жизни в этой группе пациентов может быть ухудшено из-за:

• Снижения амплитуды движения, значительно ограничивающего способность пациента выполнять повседневные дела.
• Болезненных контрактур суставов у некоторых пациентов, что приводит к нарушению функции.
• Хроническая болезнь "трансплантат против хозяина" является независимым фактором риска разрушения суставов, связанного с болью и дисфункцией.
• У некоторых пациентов также наблюдается ухудшение ролевого функционирования и глобального качества жизни, увеличенная усталость и кожные проблемы.
• Долгосрочные сексуальные осложнения включают снижение либидо, изменения влагалища, эректильную и эякуляторную дисфункции.
• Из-за физической дисфункции многие пациенты также испытывают трудности с возвратом к работе после cGVHD.

Как диагностируется GVHD?

Некоторые формы GVHD могут быть полезными, потому что это означает, что ваша новая иммунная система работает и, вероятно, атакует оставшиеся клетки заболевания. Это может помочь предотвратить возвращение болезни. Вы можете услышать это как эффект "трансплантат против опухоли".

Ранние симптомы GVHD часто совпадают с некоторыми побочными эффектами и осложнениями после трансплантации, поэтому диагностика GVHD может быть трудной. Хотя это не является окончательным, некоторые ранние признаки могут включать загибание пальцев на руках, уменьшение подвижности лодыжек, изменения кожи и боль в суставах. Диагноз часто ставится на основании предшествующих симптомов, а также из результатов лабораторных тестов и образцов тканей.

Каковы клинические проявления cGVHD?

cGVHD может поражать практически любые органы, причем наиболее часто поражаются: кожа, рот, глаза, желудочно-кишечный тракт, мышцы и суставы, легкие, печень и гениталии. С точки зрения опорно-двигательной системы основные задействованные органы:

• Кожа
• Фасция
• Периферические нервы
• Мышцы
• Кость (из-за использования кортизона) 

Проявления обычно появляются в течение первого года после HCT. Чаще всего поражаются суставы пальцев, запястий, локтей, плечей, голеностопных и тазобедренных суставов, причем обычно сначала поражаются дистальные суставы. cGVHD является независимым фактором риска разрушения суставов и связанной с ним боли и дисфункции.

ГВХД руки с склерозом

Кожа

Склеротическая хроническая ГВХД (ScGVHD) кожи охватывает несколько кожных проявлений, характеризующихся воспалением и прогрессирующим фиброзом дермы и подкожной ткани, напоминающих морфею, системный склероз или эозинофильный фасциит. Одной из других особенностей хронической ГВХД является депигментация.

Потеря мышечной силы

Сила хвата - Потеря мышечной силы и массы

• Потеря мышц чаще всего является результатом бездействия, декондиционирования или побочных эффектов иммуносупрессивного лечения, особенно кортикостероидов. Это может привести к снижению силы и массы мышц примерно на 1% в день. 
• Нагрузочные нижние конечности и мышцы-разгибатели нижней части спины более подвержены влиянию, чем верхние конечности, что затрудняет начало амбулаторного передвижения после длительных периодов покоя. 
• Длительная неподвижность и дефицит питательных веществ в сочетании с атрофией параспинальных мышц могут способствовать болезненным болям в спине. 

Стероидная миопатия

• Острая — обычно проявляется в течение 1 недели после применения высоких доз пероральных кортикостероидов и может быть связана с рабдомиолизом и болью. 
• Хроническая форма проявляется через несколько недель или месяцев после продолжительного применения высоких доз стероидов. У пациентов наблюдается общее безболезненное слабость мышц верхних и нижних конечностей, а также шеи, чаще всего пациенты сообщают о сложности вставать из сидячего положения.

Кость

У до 50% пациентов, проходящих трансплантацию, развивается остеопения или остеопороз, причем cGVHD ассоциируется с еще более высокой частотой. Это часто является результатом хронического употребления глюкокортикоидов, основного фактора риска остеопении и остеопороза из-за увеличенного костного обмена. Другие факторы риска, с которыми сталкиваются эти пациенты и которые способствуют потере костной плотности, включают: 

Стероид-индуцированный AVN бедра

• Использование ингибиторов кальциневрина, химио- и радиотерапия, дисфункция гонад, 
• Дисфункция почек, 
• Повышенный костный обмен из-за гематогенного малигнитета и 
• Снижение активности с нагрузкой.

Сам HSTC вызывает фундаментальные изменения в метаболизме костных минералов, с потерей, видимой в течение первых 6-12 месяцев. Потеря костной плотности при cGVHD чаще всего наблюдается в области головок бедренной кости, чем в позвоночниках, это выделяет заболевание на фоне менопаузального остеопороза, хотя также могут быть затронуты головка плечевой кости, колени и голеностопные суставы.

Наконец, у пациентов с остеопорозом могут развиться контрактуры тазобедренных сгибателей из-за постоянной согнутой вперед позы. Напряженная илиопсовасная мышца может привести к усилению поясничного лордоза, увеличению боли и повышенной нагрузке на уже склонные к перелому позвонки.

Воспалительный миозит

Воспалительный миозит

Масса и сила мышц могут быть нарушены из-за воспалительного миозита, имитирующего полимиозит или дерматомиозит, который является прямым иммунопосредованным следствием cGVHD.   Связан с уменьшением применения иммуносупрессивных препаратов и с одними и теми же генетическими маркерами, наблюдаемыми у пациентов с этим аутоиммунным заболеванием, которые не прошли трансплантацию. Обычно это сопровождается болезненной, симметричной слабостью проксимальных мышц. 

Периферические нервы

cGVHD ассоциирован с несколькими возможными неврологическими последствиями, включая мононевропатии, обобщенную периферическую невропатию, и воспалительную невропатию. Сочетание множественной невропатии. Также было доказано, что это может вызывать невропатический процесс, напоминающий острую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (AIDP) и считается результатом прямой инфильтрации периферических нервов донорами Т-клеток.

ЭМГ может быть диагностическим приемом и может показывать демиелинизацию, потерю аксонов или и то, и другое. Первым электромиографическим признаком AIDP является отсутствие F-ответа, с последующими признаками блокады проводимости и денервации. 

Захват нерва может происходить как из-за механической компрессии, так и воспаления фасции. Когда воспаленная фасция и/или кожа, окружающие периферические нервы, подвергаются фиброзу, нерв может быть захвачен и поврежден. 

Риски захвата нерва выше для тех, где мало окружающей ткани, таких как локтевой нерв в кубитальном канале и малоберцовый нерв в головке малоберцовой кости. Срединный нерв в запястном канале также может быть поврежден из-за контрактур сгибания запястья.

Миастения

В редких случаях миастения развивается при снижении иммуносупрессивного лечения из-за ранее существовавших аутоантител к постсинаптическим ацетилхолиновым рецепторам. Наиболее часто это наблюдается у пациентов, получивших HSCT для апластической анемии. Симптомы обычно представляют собой прогрессирующую слабость при физической нагрузке, с восстановлением силы после отдыха. Птоз - это типичный первый симптом, а его наличие вместе с общей слабостью может требовать проведения ЭМГ с частотной стимуляцией и анализов крови для выявления антител к ацетилхолиновым рецепторам. 

Список литературы

• Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, Martin P, Chien J, Przepiorka D, Couriel D, Cowen EW. Проект разработки консенсуса Национального института здравоохранения по критериям клинических испытаний хронической болезни "трансплантат-против-хозяина": I. Отчет рабочей группы по диагностике и стадии. Biology of blood and marrow transplantation. 2005 Dec 31;11(12):945-56.
• Baudard M, Vincent A, Moreau P, Kergueris MF, Harousseau JL, Milpied N. Mycophenolate mofetil для лечения острой и хронической GVHD эффективен и хорошо переносится, но вызывает высокий риск инфекционных осложнений: серия из 21 пациентов с трансплантацией BM или PBSC. Bone marrow transplantation. 2002 Sep 1;30(5):287.
• Filipovich AH и др. Проект разработки консенсуса Национального института здравоохранения по критериям клинических испытаний хронической болезни "трансплантат-против-хозяина": I. Отчет рабочей группы по диагностике и стадии. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11:945-956.
• Janin A и др. Фасциит при хронической болезни "трансплантат-против-хозяина": клиникопатологическое исследование 14 случаев. Ann Intern Med. 1994;120:993-998.
• Couriel DR и др. Хроническая болезнь "трансплантат-против-хозяина", проявляющаяся в виде полимиозита: необычное проявление. Bone Marrow Transplant. 2002;30:543-546.
• Haruki H и др. Нейропатия при хронической болезни "трансплантат-против-хозяина", вызванная донорскими Т-клетками. Muscle Nerve. 2012;46:610-611. 39.
• Rennie JA, Auchterlonie IA. Ревматологические проявления лейкозов и болезни "трансплантат-против-хозяина". Baillière’s Clinical Rheumatol. 1991;5:231-251.
• Chiodi S, Spinelli S, Ravera G, Petti AR, Van Lint MT, Lamparelli T, Gualandi F, Occhini D, Mordini N, Berisso G, Bregante S. Качество жизни у 244 реципиентов аллогенной трансплантации костного мозга. British journal of haematology. 2000 Sep 1;110(3):614-9.
• Pallua S, Giesinger J, Oberguggenberger A, Kemmler G, Nachbaur D, Clausen J, Kopp M, Sperner-Unterweger B, Holzner B. Влияние GVHD на качество жизни долгосрочных выживших после гематопоэтической трансплантации. Bone marrow transplantation. 2010 Oct 1;45(10):1534-9.
• Wong FL, Francisco L, Togawa K, Kim H, Bosworth A, Atencio L, Hanby C, Grant M, Kandeel F, Forman SJ, Bhatia S. Долговременная траектория сексуальной функции после трансплантации гематопоэтических клеток: влияние хронической болезни "трансплантат-против-хозяина" и полного облучения тела. Blood. 2013 Jan 1:blood-2013.
• Thygesen KH, Schjødt I, Jarden M. Влияние трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на сексуальность: систематический обзор литературы. Bone marrow transplantation. 2012 May 1;47(5):716-24.
• Kirchhoff AC, Leisenring W, Syrjala KL. Прогностические факторы возвращения к работе в течение 5 лет после трансплантации гематопоэтических клеток. Journal of Cancer Survivorship. 2010 Mar 1;4(1):33-44.
• Martires KJ, Baird K, Steinberg SM, Grkovic L, Joe GO, Williams KM, Mitchell SA, Datiles M, Hakim FT, Pavletic SZ, Cowen EW. Склеротический тип хронической GVHD кожи: клинические факторы риска, лабораторные маркеры и бремя болезни. Blood. 2011 Oct 13;118(15):4250-7.
• Markusse HM, Dijkmans BA, Fibbe WE. Эозинофильный фасциит после аллогенной трансплантации костного мозга. The Journal of rheumatology. 1990 May;17(5):692-4.
• Deitrick JE, Whedon GD, Shorr E. Влияние обездвиженности на различные метаболические и физиологические функции нормальных людей. Am J Med. 1948;4:3-36.
• Cuccurullo S. Физическая медицина и реабилитация: обзор на экзамене, 2-е издание. New York: Demos; 2010. 53.
• Gupta A, Gupta Y. Миопатия, вызванная глюкокортикоидами: патофизиология, диагностика и лечение. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17:913.
• Stevens AM, Sullivan KM, Nelson JL. Полимиозит как проявление хронической болезни "трансплантат-против-хозяина". Rheumatology. 2003;42:34-39.
• Sullivan KM и др. Хроническая болезнь "трансплантат-против-хозяина" у 52 пациентов: неблагоприятный естественный ход и успешное лечение с помощью комбинированной иммуносупрессии. Blood. 1981;57:267-276.
• McClune BL и др. Скрининг, профилактика и управление остеопорозом и потерей костной массы у взрослых и детей, получивших трансплантацию гематопоэтических клеток. Bone Marrow Transplant. 2011;46:1-9. 49.
• Schimmer AD и др. Снизившаяся минерализация костей обычно встречается после аутологичной трансплантации крови или костного мозга. Bone Marrow Transplant. 2001;28:387-391. 50.
• McClune B, Majhail NS, Flowers ME. Потеря костной массы и асептический некроз кости после трансплантации гематопоэтических клеток. Semin Hematol. 2012;49: 59-65.
• Enright H, Haake R, Weisdorf D. Асептический некроз кости: серьезное осложнение после аллогенной трансплантации костного мозга. Am J Med. 1990;89:733-738. 55.
• McAvoy S и др. Доза кортикостероидов как фактор риска асептического некроза кости после трансплантации кроветворных клеток. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;161231-161236.
• Sean Robinson Smith, Andrew J. Haig, Daniel R. Couriel, Мышечно-скелетные, неврологические и кардиопульмональные аспекты физической реабилитации пациентов с хронической болезнью "трансплантат-против-хозяина", Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 21, Issue 5, May 2015, Pages 799-808, ISSN 1083-8791, https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2014.10.019.