Определение
Синдром тремора/атаксии, связанный с ломкой Х-хромосомой (FXTAS), является поздноначинающимся (> 50 лет) нейродегенеративным расстройством, вызванным мутацией гена, заключающейся в повторении от 55 до 200 последовательностей триплетов CGG (цитозин, гуанин, гуанин) в гене FMR1 (ломкая Х-умственная отсталость 1) [1]. Наиболее распространенными симптомами являются тремор действия и атаксия походки [2]. Полные мутации (более 200 повторов CGG) вызывают синдром ломкой Х-хромосомы, который является распространенной формой умственной отсталости [3].
Распространенность и факторы риска
В настоящее время оценивается, что 1 из 259 женщин и 1 из 813 мужчин являются носителями гена премутации FXTAS [3]. Частота встречаемости у женщин-носителей, которые могут развить синдром, составляет всего 4% (очень низкая по сравнению с мужчинами-носителями), однако это значение увеличивается до 8% у женщин-носителей старше 50 лет [4]. Кроме того, общее проявление симптомов у женщин с FXTAS менее тяжёлое, чем у мужчин [1]. Из мужчин-носителей гена, симптомы разовьются у 17% в возрасте 50 лет, у 38% в 60-летнем возрасте, у 47% в возрасте 70 лет и у 75% в 80-летнем возрасте [4]. Средний возраст начала заболевания составляет 60.2 года (+/- 7.2), однако большее количество повторов CGG связано с более ранним началом симптомов [1].
Наиболее значимым фактором риска FXTAS является наличие мутации гена ломкой Х-хромосомы (FMR1) [1]. Пациенты с семейной историей ломкой Х-хромосомы или у которых известна премутация FMR1, имеют высокий риск развития симптомов [1]. Мужчины также подвержены повышенному риску, так как заболевание значительно реже встречается и менее серьезно развивается у женщин [1]. Когнитивные недостатки не присутствуют у всех носителей, однако возраст и размер повторов положительно коррелируют с недостатками исполнительных функций, которые являются преобладающей когнитивной дисфункцией [5].
Клиническая картина
Клиническая картина FXTAS неспецифична, что приводит к недодиагностике этого синдрома [1]. Общие симптомы у пациентов с FXTAS включают намеренный тремор и атаксию походки, а также паркинсонизм, когнитивное снижение (недостатки в исполнительных функциях и деменция) и психиатрические признаки [1][3]. В отличие от полной мутации - синдрома ломкой Х-хромосомы, лица с FXTAS в большинстве случаев имеют нормальный интеллект [3]. Некоторые пациенты (около 25%) будут иметь физические деформации и эмоциональные трудности [3].
Женщины с FXTAS часто имеют немного иную клиническую картину, чем мужчины. Досрочное истощение яичников является клиническим симптомом, отмечаемым примерно у 20% женщин с FXTAS [3]. Женщины также чаще развивают психические проблемы, включая депрессию и тревожность, в результате этого синдрома [1]. Однако у мужчин-носителей чаще развиваются тяжёлые моторные дефициты, социальные трудности и навязчивые мысли [1].
Мозжечковая атаксия и намеренный тремор являются основными характеристиками FXTAS; это наиболее выраженные и часто первыми замеченные симптомы, особенно у мужчин, у которых симптомы развились в возрасте старше 50 лет [1][2]. При мозжечковой атаксии пациенты проявляют медленную походку, включающую покачивание и проблемы с выполнением тандемной стойки [1]. Намеренные треморы являются наиболее распространенным типом тремора у пациентов с FXTAS, хотя иногда развивается и покоящийся тремор [1]. Другие симптомы могут варьироваться и включают паркинсонизм, дисфункцию автономной нервной системы, мышечную слабость нижних конечностей и периферическую нейропатию [3]. Периферическая нейропатия приводит к уменьшению рефлексов и снижению ощущения вибрации в нижних конечностях [1].
Наиболее часто отмечаемые симптомы включают трудности с походкой, нарушение мелкой моторики, проблемы с написанием, мышечную слабость, недержание мочи и онемение и боль в нижних конечностях [3]. FXTAS также ассоциируется с когнитивными дефицитами; в начальных стадиях пациенты могут испытывать снижение рабочей памяти и исполнительных функций [1]. Более выраженные когнитивные дефициты нередко интерпретируются как деменция на более поздних стадиях [1]. Также могут происходить изменения в поведении и личности [1].
Диагностические процедуры
FXTAS можно диагностировать с использованием комбинации клинических и радиологических (МРТ) признаков или путем нейропатологического анализа мозговой ткани [6]. Следующая таблица резюмирует общие симптомы, используемые для диагностики FXTAS [6].
| Основные симптомы | Второстепенные симптомы | |
| Радиологические симптомы | 1a. МРТ: поражения белого вещества среднего мозжечкового ножки или MCP-знак* 2a. Нейропатология: включения FXTAS в клетках мозга | 1b. МРТ: поражения мозгового белого вещества 2b. МРТ: общая атрофия мозга (от умеренной до тяжелой) |
| Клинические симптомы | 3a. Намеренный тремор 4a. Атаксическая походка | 3b. Тремор в покое (паркинсонизм) 4b. Необычные проблемы с кратковременной памятью (т. е. быстро ухудшающиеся) 5b. Снижение исполнительной функции |
*MCP-знак виден на T2-МРТ, где высокая резонансность проявляется в области средних мозжечковых ножек [1].
Для подтвержденного диагноза FXTAS требуется радиологическое/нейропатологическое обследование, поэтому диагноз не может быть поставлен физиотерапевтом только на основании клинических симптомов [6]. Диагноз FXTAS может считаться подтвержденным, вероятным или возможным на основе следующих определений [6].
Пациенту может быть поставлен подтвержденный диагноз FXTAS, если присутствует следующее:
- Один основной радиологический симптом (1a или 2a) И один основной клинический симптом (3a или 4a)
- Если клетки мозга содержат включения FXTAS (2a)
У пациента вероятный FXTAS, если присутствует следующее:
- Два основных клинических симптома (3a И 4a)
...или... - Один второстепенный клинический симптом (3b, 4b или 5b) И один основной радиологический симптом (1a или 2a)
У пациента возможный FXTAS, если присутствует следующее:
- Один основной клинический симптом (3a или 4a) И один второстепенный радиологический симптом (1b или 2b)
Медицинское управление
Лечение тремора
Пропанолол (бета-блокатор) и Примидон часто используются для лечения эссенциального тремора (ЭТ) и являются наиболее вероятными кандидатами для лечения треморов при FXTAS [4]. В связи с отсутствием контролируемых исследований по FXTAS, литература по лечению ЭТ используется в качестве ориентира.
Ботулинический токсин (BTX) недавно использовался на экспериментальной основе у пациента с FXTAS, который имел инвалидизирующий тремор руки [4]. Пациент испытал значительное функциональное улучшение, с максимальной пользой через 4-6 недель после инъекции и продолжительностью в среднем три месяца [4]. Требуются дополнительные исследования с контролируемыми испытаниями. В контролируемых испытаниях, где BTX использовали для лечения ЭТ, в некоторых случаях наблюдалось значительное уменьшение амплитуды тремора [4].
Лечение атаксии
Субъективные улучшения наблюдались при использовании карбидопы/леводопы, агонистов допамина и эледеприла у лиц с нарушениями походки и паркинсонизмом. Амантин и буспирон также успешно использовались для лечения атаксии, хотя нет универсально эффективного лечения для мозжечковой атаксии [4]. Эти препараты, к сожалению, плохо переносятся пациентами с атаксией [4]. Однако физиотерапия может улучшить силу и походку у пациентов с атаксией и обычно хорошо переносится [4].
Лечение когнитивных нарушений
Когнитивные нарушения из-за FXTAS лечатся с использованием лекарственных средств для лечения деменции, традиционно используемых для болезни Альцгеймера [4]. Аэробные упражнения могут изменить когнитивную функцию у пациентов с болезнью Альцгеймера, что можно, вероятно, распространить на другие нейродегенеративные заболевания, такие как FXTAS [4].
Лечение боли
Нейропатическая боль является обычным явлением, особенно в нижних конечностях, как у мужчин, так и у женщин, а боль при фибромиалгии является обычной у женщин с FXTAS [4]. Антидепрессанты, антиепилептики и топические анальгетики успешно использовались для лечения [4]. Периферическая нейропатическая боль в нижних конечностях может быть уменьшена с помощью наклейки Лидерм [4].
Управление физиотерапией
Публикаций о лечении FXTAS с помощью физиотерапии мало, и лучшие практики еще не полностью изучены и определены [7]. Обычно физиотерапия используется для лечения индивидуализированных симптомов и устранения функциональных ограничений, поддерживая, а иногда и улучшая уровень физической подготовки [7]. Значительное значение имеет поддержание силы и предотвращение падений, связанных с увеличением проявлений атаксии и паркинсонизма [7]. FXTAS проявляется у каждого человека по-разному, что означает, что терапевтическое вмешательство в основном осуществляется на индивидуальном уровне; однако имеются доказательства в пользу тренировки на беговой дорожке с поддержкой массы тела и упражнений в целом для уменьшения депрессии, тревоги и других поведенческих проблем [7]. Долгосрочные улучшения от физиотерапии, и более конкретно использования беговой дорожки с поддержкой массы тела, наблюдались в скорости ходьбы, каденции и длине шага, а также в снижении вероятности падений [4].
Дифференциальный диагноз
FXTAS часто ошибочно диагностируется как болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор, болезнь Альцгеймера, деменция или атаксия неясной этиологии. FXTAS имеет некоторые сходства с симптомами других нейродегенеративных заболеваний (которые суммированы в таблице ниже), однако FXTAS имеет генетическую основу FMR1.[4]
Ресурсы
Национальный фонд Fragile X - имеет страницу, посвященную FXTAS.
Ссылки
- ↑ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 Berry-Kravis E, Abrams L, Coffey S, Hall D, Greco C, Gane L и др. Синдром тремора/атаксии, связанный с ломкой Х-хромосомой: клинические особенности, генетика и рекомендации по тестированию. Двигательные расстройства. 2007;22(14):2018-2030
- ↑ 2.0 2.1 Apartis E, Blancher A, Meissner W, Guyant-Marechal L, Maltete D, De Broucker T и др. FXTAS: новые данные и необходимость пересмотра диагностических критериев. Неврология. 2012;79(18):1898-1907.
- ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 Jacquemont S, Hagerman R, Leehey M, Grigsby J, Zhang L, Brunberg J и др. Синдром тремора/атаксии, связанный с премутацией ломкой X-хромосомы: молекулярные, клинические и нейровизуальные корреляции. Американский журнал по генетике человека. 2003;72(4):869-878.
- ↑ 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.15 Hagerman R. Лечение синдрома тремора/атаксии, связанного с ломкой X-хромосомой (FXTAS) и связанных с ним неврологических проблем. Клинические вмешательства при старении. 2008;Том 3:251-262
- ↑ Seritan A, Kim K, Benjamin I, Seritan I, Hagerman R. Факторы риска когнитивных нарушений при синдроме тремора/атаксии, связанном с ломкой X-хромосомой. Журнал геронтологической психиатрии и неврологии. 2016;29(6):328-337
- ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 [Интернет]. 2017 [цитируется 3 мая 2017]. Доступно по ссылке: Тестирование FXTAS и диагностика — Национальный фонд исследования ломкой X-хромосомы. (н.д.). Извлечено 3 мая 2017 г. с https://fragilex.org/fragile-x/fxtas/testing-diagnosis/
- ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 Lieb-Lundell C. Три лица ломкой X-хромосомы. Физическая терапия. 2016;96(11):1782-1790