Синдром Фелти

Определение/Описание

Синдром Фелти (СФ), редкое осложнение ревматоидного артрита (РА), был впервые описан доктором Августусом Фелти в 1924 году. Он характеризуется триадой симптомов: серопозитивным РА с тяжелым поражением суставов, низким количеством белых кровяных клеток (нейтропенией) и увеличением селезенки (спленомегалией). Однако триада не обязательна для диагностики. Спленомегалия и тяжелое поражение суставов не всегда присутствуют у некоторых людей с СФ, и у некоторых людей могут не проявляться симптомы вообще. Нейтропения является отличительным симптомом СФ и ключевым для диагностики. СФ может представлять потенциально опасное для жизни серьезное системное состояние из-за повышенного риска инфекций в условиях иммуносуппрессии при РА.^[1][2][3]

Распространенность

Распространенность СФ оценивается в 10 случаев на 100 000 человек. Он встречается примерно в 1-3% случаев РА, что делает его редким ревматологическим заболеванием. ^[3][4]

СФ встречается в три раза чаще у женщин, чем у мужчин. Однако раннее проявление чаще встречается у мужчин. Он чаще поражает европейцев, средний возраст людей с СФ составляет от 50 до 70 лет.^[3][4]

Характеристики/Клиническая картина

Помимо классической триады характеристик СФ, к которым относятся РА, нейтропения и спленомегалия, в этом редком расстройстве могут проявляться и другие признаки и симптомы.^[3][4] Некоторые из этих других признаков и симптомов включают: ^[3]

• Болезненные, жесткие, опухшие суставы (руки, ноги, руки)
• Лихорадка
• Потеря веса
• Усталость
• Изменение окраски кожи (особенно ненормальная коричневая пигментация ноги)
• Язвы (особенно на нижней части ноги)
• Увеличенная печень (гепатомегалия)
• Возможная анемия, тромбоцитопения или васкулит 

Также следует понимать, что спленомегалия не всегда присутствует в СФ и может указывать на другие осложнения (см. сопутствующие коморбидности).^[3]   

 ^{[5]                                                                 [6]}               

Связанные коморбидности

Несмотря на сопутствующие признаки и симптомы СФ, могут возникать и другие связанные коморбидности. Инфекции распространены, особенно из-за нейтропении, и эти инфекции в основном возникают в коже и легких. Тем не менее, нейтропения при СФ также может привести к увеличенному риску развития рака, особенно лимфомы Ходжкина. ^[3] Более того, гепатомегалия, лимфаденопатия, эписклерит, синдром Сикка, некроз век, плеврит, невропатия, портальная гипертензия, повреждение печени, такое как портальный фиброз или цирроз, и анемия также могут возникнуть при СФ. ^[3]

Кроме того, спленомегалия, одна из характеристик СФ, может указывать на другие осложнения, такие как цирроз печени, бруцеллез, висцеральный лейшманиоз, бактериальный эндокардит, гистоплазмоз, амилоидоз и абдоминальная боль. ^[3]

Медикаменты

Иммуносупрессивные средства и гемопоэтические факторы роста являются одними из наиболее распространенных фармакологических методов лечения, используемых для снижения смертности и предотвращения осложнений при FS. Глюкокортикоиды и антинеопластические препараты/моноклональные антитела также используются в лечении FS.

^[7]

Доказательства применения лекарств при синдроме Фелти

Метотрексат в низких дозах (MTX)^[3]

• Наиболее часто используемое лекарство в качестве начального лечения 
• Вмешивается в активность интерлейкина-1 и приводит к накоплению аденозина 
  

Кортикостероиды^[3]

• Хорошая начальная реакция у тех, кто страдает FS 
• Длительное применение представляет большую проблему из-за повышенного риска инфекции
• Вторичная линия лечения 
  

Гидроксихлорохин^[3]

• Устойчивый эффект
• Увеличивает количество нейтрофилов через несколько дней 
• Подтверждено отчетом о 2 случаях FS с тяжелой нейтропенией и токсичностью, связанной с метотрексатом
  

Терапия истощением B-клеток с использованием ритуксимаба^[3]

• Одно сообщение продемонстрировало устойчивую ремиссию, но ритуксимаб оказался неэффективным у 2 мужчин с FS в ходе 6-месячного наблюдения
• Другое сообщение о женщине 46 лет с 13-летней историей РА и вновь развившимся FS, которая не ответила на лечение, показало, что терапия ритуксимабом в течение 12 месяцев привела к PMN-ответу

Колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF)^[3]

• Эффективная терапевтическая модель в управлении тяжелой нейтропенией при FS 
• Подтверждено несколькими отчетами о случаях
• Некоторые отчеты о развивающихся осложнениях от этого медикамента
• G-CSF может быть связан с гриппоподобными симптомами, экзантемой, тромбоцитопенией, гиперурикемией и повышением щелочной фосфатазы
• Одно исследование пациента с FS и глубокой нейтропенией, связанной с рецидивирующими инфекциями, показало, что G-CSF значительно увеличил количество нейтрофилов через 24 часа

Диагностические тесты/Лабораторные тесты/Лабораторные значения

Чаще всего FS диагностируется на основе оценки пациента и истории болезни, наличия РА, нейтропении и спленомегалии.^[4] Тяжелое поражение суставов при РА и спленомегалия не всегда присутствуют при FS и не требуются для диагностики; однако эти симптомы являются общими характеристиками FS. Нейтропения с абсолютным количеством нейтрофилов менее 1500/mm3 необходима для диагностики. Другие инструменты диагностики следующие:

Физическое обследование:

• Пальпация увеличенной селезенки
• Осмотр суставов на наличие симптомов РА
• Пальпация увеличенных лимфоузлов
• Пальпация увеличенной печени

^[8]

Лабораторные значения/Тесты:^[3]

• Низкое количество лейкоцитов (менее 1500/mm3)
• Наличие ревматоидного фактора (RF)
• Повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 
• Повышенные уровни иммуноглобулинов в сыворотке
• Наличие автоантител иммуноглобулина G может легко отличить FS от РА 
• Высокие титры антител против циклического цитруллинированного пептида (ACPA или анти-ЦПП) ожидаются при FS из-за сильной связи между ACPA и внеартикулярными проявлениями РА
• Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) атипичного типа могут быть (+) у 77% пациентов с FS 
• Антинуклеарные антитела (АНА), антитела к перинуклеарной и анти-кератиновым антителам могут быть (+) как у FS, так и у РА, но они не чувствительны или специфичны для использования при диагностике FS
• Антигистоны антитела обнаруживаются у 83% людей с FS, и их наличие в известном случае РА почти всегда указывает на FS

Диагностические тесты:^[3]

• Ультразвуковые исследования, радионуклидные исследования и компьютерная томография (КТ) могут показать спленомегалию
• Аспирация костного мозга и биопсия могут быть использованы для лучшей оценки гемопоэза; могут исключить вовлечение костного мозга в другие гематологические или не гематологические заболевания 

Этиология/Причины

В настоящее время нет доказательств точной причины FS.^[3][4] Однако как генетика, так и иммуносупрессивные препараты, используемые для лечения предыдущих агрессивных и серопозитивных РА, играют большую роль в ее этиологии.^[3] Считается, что генетика и использование иммуносупрессивных препаратов ослабляют иммунную систему, снижая естественную защиту организма и увеличивая риск инфекций. Исследования показывают, что около 86% людей с FS являются положительными по HLA-DR4, что является антигеном рецептора клеточной поверхности. Более конкретно, литература иллюстрирует, что наличие двух аллелей HLA-DRB1*04 увеличивает восприимчивость к внеартикулярным проявлениям РА и увеличивает шанс получить FS. К сожалению, те, у кого РА с внеартикулярными проявлениями, связанный с FS, имеют более плохой прогноз и более высокий риск смертности.^[3] 

Системное Вовлечение

^[3][9]

Дифференциальная диагностика

• Ревматоидный артрит (РА)
  РА - основное предшествующее состояние и одна из основных особенностей ФС. Многие признаки и симптомы РА наблюдаются при ФС, что может затруднить их различие. РА - это иммунологическое заболевание, которое является хроническим, затрагивает системные системы и вызывает воспаление в различных суставах. Как и ФС, женщины с большей вероятностью страдают от РА, и ген HLA-DRB1 также имеет роль в развитии этого заболевания. Многие из признаков и симптомов очень похожи на ФС; однако нейтропения не так сильно связана с РА, как с ФС. Нейтропения - один из основных признаков ФС.

• Амилоидоз
  Характеризуется как системное расстройство, амилоидоз затрагивает несколько систем в организме, таких как почечную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, дерматологическую и дыхательную. Это в первую очередь поражает почки и сердце и может привести к нейропатии. Почки могут увеличиваться, может возникнуть застойная сердечная недостаточность, увеличенное сердце, нерегулярное сердцебиение и шумы. В отличие от ФС, где может происходить спленомегалия, амилоидоз может поражать селезенку, а также печень, но это не так часто. Антралгии и нейтропения, особенно при первичном амилоидозе, могут также наблюдаться при этом заболевании.

• Т-клеточная лейкемия крупных гранулярных лимфоцитов (TLGL)
  И TLGL, и ФС являются частью единого заболевания, около 25-30% людей с TLGL имеют РА как сопутствующее осложнение. Хотя РА может наблюдаться при TLGL, артрит и разрушение суставов гораздо мягче, чем при ФС, и РФ не так распространен. Кроме того, нейтропения может возникать при TLGL из-за разрушения нейтрофилов. Дополнительно, внекостные проявления, язвы на ногах, аномальная пигментация кожи и гепатомегалия не так распространены при TLGL, как при ФС.

• Системная красная волчанка (SLE)
  SLE - это аутоиммунное ревматическое заболевание, которое описывается как воспалительное повреждение кожи, суставов, почек, сердца, кроветворных органов, нервной системы и слизистых оболочек. Хотя бабочка на щеке является классическим проявлением, отличающим SLE от других заболеваний, как ФС, она проявляется через артралгии и артрит. Артралгии и артрит SLE могут наблюдаться, особенно в руках, запястьях и коленях, что похоже на проявление ФС. Кроме того, такие симптомы как лихорадка, усталость, нейропатия и анемия также представляются аналогично ФС.

• Цирроз
  Цирроз характеризуется фиброзом и аномальными узлами на печени, изменяющими ее структуру. Некоторые общие признаки и симптомы цирроза, которые похожи на ФС, включают гепатомегалию, боли в животе, портальную гипертензию, усталость и потерю веса.

• Миелопролиферативное заболевание
  Миелопролиферативное заболевание заключается в пролиферации гематологических клеток, что может подвергать человека риску развития острого лейкоза. Поскольку ФС имеет гематологический компонент, миелопролиферативное заболевание имеет сходные признаки и симптомы как у ФС, такие как усталость, лихорадка, потеря веса, боли в животе, опухшие и болезненные суставы и спленомегалия.

• Неходжкинская лимфома (NHL)
  NHL - опухоли или лимфомы, возникающие из лимфоидной ткани. NHL имеет многие клинические признаки и симптомы, сходные с ФС, которые состоят из лихорадки, потери веса, повышенного риска инфекций, усталости, потери веса, спленомегалии, гепатомегалии и болей в животе.

• Саркоидоз
  Это заболевание характеризуется как мультисистемное воспалительное, и как ФС, лихорадка и артралгии присутствуют. Однако воспаление в основном проявляется в легких и внутригрудных лимфатических узлах, что делает Саркоидоз сопровождающимся более легочными проблемами.

• Синдром Шегрена
  Синдром Шегрена относится к семье системных хронических воспалительных заболеваний, и инфильтрация лимфом в экзокринные органы характеризует этот синдром. Синдром Шегрена имеет очень похожее представление на ФС, что может затруднить их различие. Некоторые сходные признаки и симптомы включают артралгии, артрит, анемию, нейропатию, васкулит и лимфому. Более того, как и для ФС, синдром Шегрена, в частности вторичный синдром Шегрена, имеет связь с другими ревматическими заболеваниями, такими как SLE и РА, что затрудняет различение его проявлений как первичных или вторичных по отношению к нарушению. Наконец, препарат Ритуксимаб является обычным лечением для этого синдрома.
• Туберкулез (TB)
  Туберкулез - инфекционное заболевание, вызываемое бактериями. Как и ФС, туберкулез может проявляться усталостью, недомоганием, потерей веса и лихорадкой. Также в этом заболевании может возникать туберкулезный артрит, но в отличие от ФС, он обычно затрагивает только один сустав, который чаще всего влияет на тазобедренный или коленный сустав, затем лодыжку, локоть, запястье и плечо.^[4][9][7]

Медицинское управление

К сожалению, существует ограниченное количество исследований, которые описывают эффективные стратегии лечения пациентов с ФС. При ФС иммунодепрессивные агенты, такие как Метотрексат и Циклофосфамид, и гемопоэтические факторы роста, такие как Филграстим и Сарграмостим, являются двумя наиболее распространенными способами медицинского управления. Как сообщается в разделе о лекарствах, иммунодепрессивные агенты ингибируют факторы, вызывающие иммунные реакции, тогда как гемопоэтические факторы роста отвечают за стимуляцию производства, созревания и активации нейтрофилов, а также увеличение их миграции и цитотоксичности. Метотрексат в низких дозах часто используется для управления РА; таким образом, это наиболее часто используемое лекарство для лечения ФС в его начальной стадии.^[4][7]

В дополнение к этим препаратам, глюкокортикоидные и антинеопластические/моноклональные антитела также представляют собой фармакологические способы для медицинского управления ФС. По сути, это генетически разработанные иммуноглобулины, которые предназначены для борьбы с белками, участвующими в инициации клеточного цикла. В частности, препарат Ритуксимаб используется с этой целью, направленный против антигена CD20 нормальных и злокачественных В-клеток.^[4][7]

Для получения дополнительной информации о всех препаратах, используемых для лечения ФС, см. раздел о лекарствах

Как последнее средство, удаление селезенки используется, особенно для тех, у кого тяжелая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов менее 1500/мм3) и частые инфекции. Удаление селезенки оказывает положительное влияние на лечение различных компонентов ФС, таких как анемия, тромбоцитопения, нейтропения и хронические инфекции. Хотя большинство пациентов, перенесших эту операцию, демонстрируют первоначальное улучшение в их количество белых кровяных телец, нейтропения, как правило, появляется вновь примерно у 25% пациентов. Таким образом, долгосрочная ценность этой операции неясна.^[3]

Управление физиотерапией

Лечение пациентов с FS сосредоточено на устранении и контроле текущих симптомов. Физиотерапевты более активно участвуют в управлении болью, утомляемостью и балансировке активности RA-компонента FS. RA следует лечить так же, как и в случае его отсутствия (например, постельный режим, соответствующие физические упражнения, тепловые процедуры, препараты золота, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пеницилламин и т.д.)^[4]

У людей с FS, которые предъявляют жалобы на RA и выраженное поражение суставов, следует акцентировать внимание на физической терапии, ориентированной на пациента. Цель терапии, ориентированной на пациента, состоит в том, чтобы разработать план самоуправления для пациентов, который включает управление утомляемостью и балансирование работы/повседневной активности. Это самоуправление должно включать как физиотерапевта, так и пациента, и быть чем-то, что пациент сможет эффективно выполнять со временем.^[10]

Общие цели лечения:

• Уменьшение боли и воспаления
• Повышение диапазона движений, силы и выносливости
• Обучение модуляции активности и управлению утомляемостью (самоуправление)
• Защита суставов
• Улучшение качества жизни и независимости

Эти цели можно достичь через растяжку, аэробные упражнения, силовые тренировки, обучение пациентов, управление образом жизни, методы снижения боли (тепло, массаж, лед, ультразвук, электрическая стимуляция), функциональные тренировки/АДЛ и стратегии защиты суставов (обучение, шины, вспомогательные устройства, ортезы). (Страница RA на physiopedia)

Руководства по аэробным и силовым тренировкам:
Целью интенсивности аэробных упражнений должно быть среднее или высокое значение (60-85% от максимального HR), и эти упражнения должны выполняться 3 дня в неделю по 30-60 минут в день. Эти виды деятельности могут быть как водными, так и наземными, такими как плавание, ходьба, велосипед или участие в аэробных занятиях. Рекомендуется прогрессивная регулировка интенсивности в зависимости от уровня утомляемости и боли пациента.^[1]
Целью для упражнений на укрепление должно быть среднее или высокое значение нагрузки (50-80% от максимального произвольного сокращения), и силовые тренировки должны выполняться 2-3 раза в неделю. Эти упражнения могут быть статическими или динамическими и могут включать в себя упражнения с использованием веса тела или упражнения с использованием различных типов оборудования, таких как оборудование для силовых тренировок, блочные аппараты, гантели или эластичные ленты. Рекомендуется прогрессивная регулировка нагрузки в зависимости от уровня утомляемости и боли пациента. Защита суставов также является ключевым фактором при выполнении этих упражнений путем акцентирования внимания на правильной технике подъема/движений и фокусировки на крупных суставах.^[1]

Ресурсы

• Центр информации по генетическим и редким заболеваниям (GARD)
• Национальная организация по редким заболеваниям
• Общество артрита
• Национальная медицинская библиотека

Литература