Синдром CREST

Описание

Синдром CREST (кальциноз и склеродактилия)

Синдром CREST (также известный как кожная системная склеродермия или ограниченная склеродермия) — это аутоиммунное заболевание, которое определяется как подтип прогрессирующей системной склеродермии (PSS) с ограниченным поражением кожи. ^[1]Слово «CREST» является акронимом для клинических признаков, которые наблюдаются у пациента с этим заболеванием:

• Кальциноз — когда соли кальция откладываются в коже и подкожной ткани.^[2]
• Феномен Рейно.
• Дисфункция пищевода, которая может вызвать затруднения в глотании.
• Склеродактилия — склеродермия, при которой пальцы становятся тонкими и блестящими с склеротичной кожей на концах из-за подкожного и внутрикожного кальциноза и диффузного фиброза коллагена.^[3]
• Телеангиэктазия — небольшие расширенные кровеносные сосуды на коже.^[4]

Эпидемиология

Наблюдается значительная вариабельность в распространенности системной склеродермии, с немного более высокими оценками в Северной Америке (13,5–44,3 на 100 000 человек) по сравнению с Европой (7,2–33,9 на 100 000 человек), что может быть истинным отражением эпидемиологического изменения или артефактом анализа клинических данных.^[5] Очевидное увеличение как заболеваемости, так и распространенности за последние 50 лет, скорее всего, связано с улучшением классификации, более ранней диагностикой и выживаемостью. Синдром CREST может составлять 22-25% всех случаев системной склеродермии, согласно исследованиям антител в сыворотке; однако эпидемиологические исследования, которые бы специально изучали синдром CREST, отсутствуют.^[6] Сообщается, что диагноз PSS в Европе ставится в возрасте 33,5-59,8 лет, а в Северной Америке в возрасте 46,1-49,1 лет, и чаще встречается у женщин (соотношение женщин к мужчинам 3,8-11,5:1 в Европе и 4,6-15:1 в Северной Америке). Женщины имеют постоянно более высокие показатели распространенности и заболеваемости, что указывает на клинически значимую разницу в частоте возникновения PSS среди полов.^[5]

Патофизиология

Патогенез PSS включает классическую триаду ключевых механизмов:^[7]

1. Эндотелиальная дисфункция и апоптоз эндотелиальных клеток.
2. Неконтролируемая активация адаптивного и врожденного иммунитета (особенно включая М1-воспалительные и М2-префибротические макрофаги).
3. Чрезмерное производство компонентов внеклеточного матрикса (ECM) хронически активированными миофибробластами, что приводит к образованию жесткого и фибротического внеклеточного матрикса в многочисленных органах, мешающего их функционированию.

Миофибробласты являются основными факторами, способствующими формированию ECM и фиброзу. В PSS миофибробласты происходят из различных типов тканевых резидентных мезенхимальных прогениторных клеток, таких как фибробласты, перициты, микрососудистые эндотелиальные клетки и сосудистые предадипоциты. В PSS миофибробласты претерпевают значительное эпигенетическое ремоделирование, а также метаболические изменения, такие как усиление гликолиза и изменение гомеостаза NAD+. Более того, миофибробласты в PSS демонстрируют резистентность к апоптозу, а также неконтролируемое производство компонентов внеклеточного матрикса (ECM), таких как коллагены, тенасцин C и фибронектин. В свою очередь, эти выделяемые внеклеточные компоненты могут активировать миофибробласты либо напрямую через врожденные иммунологические сенсоры, такие как TLR-4, либо косвенно через механочувствительность к увеличению жесткости матрикса с помощью интегринов FAK-зависимым способом. ^[7]

Что касается ограниченной склеродермии, хотя первопричина неизвестна, разумно предположить, что аномалии эндотелиальных клеток сосудов вызывают мононуклеарную инфильтрацию, и что последующие изменения в балансе клеток TH1 и/или TH2 и цитокинов приводят к ненормальной активности фибробластов и увеличенной отложение коллагена.^[8]

Диагностика

При отсутствии диагностического теста, подтверждающего наличие или отсутствие PSS, диагностика основывается на сочетании клинических и лабораторных данных. Согласно последней схеме классификации 2013 года, PSS подтверждается:^[9]

Основные критерии:

• утолщение кожи пальцев обеих рук, распространяющееся проксимальнее пястно-фаланговых суставов (MCP), достаточно для классификации субъекта как имеющего PSS.
• утолщение кожи, не захватывающее пальцы, классифицируется как отсутствие PSS.

Минорные критерии:

1. Утолщение кожи пальцев — отекшие пальцы и склеродактилия пальцев (дистальнее пястно-фаланговых суставов, но проксимальнее проксимальных межфаланговых суставов)
2. Поражения кончиков пальцев — язвы на кончиках пальцев и рубцы на кончиках пальцев
3. Телеангиэктазия
4. Аномальные капилляры в ногтевом ложи
5. Легочная артериальная гипертензия и/или интерстициальное легочное заболевание
6. Феномен Рейно
7. Связанные с PSS аутоантитела:

• Антицентромерные антитела.
• Анти-топоизомераза I [анти-Scl-70].
• Анти-РНК-полимераза III.

Этиология

Хотя точная причина синдрома CREST неизвестна, считается, что он является результатом сложного взаимодействия генетических, иммунологических и экологических факторов.

Кальциноз

Примерно 40% пациентов с ограниченной кожной формой системной склеродермии (СкС) осложняется кальцинозом (или дистрофической кальцификацией), которая представляет собой накопление нерастворимых кальцинированных материалов в мягких тканях, происходящих на фоне нормального метаболизма кальция и фосфатов. Причина того, как или почему эти кристаллы образуются у пациентов с СкС, плохо изучена. Предлагается, что в формирование кальциноза могут вносить вклад некоторые не до конца понятые факторы, включающие:^[10]

Хроническая гипоксия

характеризуется:

• Цифровые язвы

• Потеря кончика пальца
• Аномальные выпадания капилляров, видимые при капилляроскопии ногтевого ложа

Повторяющаяся травма

• Основана на общих местах расположения таких отложений, как кончики пальцев и экстензорные поверхности конечностей.

Локализованное структурное повреждение

Феномен Рейно

Феномен Рейно вторичный по отношению к СкС встречается у 90% пациентов и часто является самой ранней клинической манифестацией.^[11]Это вазоспастическое расстройство, характеризующееся частыми и внезапными снижениями кровотока к кончикам пальцев, часто в ответ на низкие температуры. Феномен Рейно представляет собой комплекс симптомов, вызванный нарушением перфузии пальцев и может выступать как первичное явление или быть вторичным по отношению к широкому кругу основных причин. ^[12]

Этиология феномена Рейно, ассоциированного с СкС, включает факторы, такие как повреждение эндотелиальных клеток (возможно, обусловленное аутоантителами); дисбаланс между вазоконстрикторными и вазодилататорными молекулами (такими как эндотелин 1 и оксид азота соответственно); структурные изменения микроциркуляции вследствие прогрессирующей микроангиопатии; и внутрисосудистые процессы, ведущие к окклюзивной болезни люменов. ^[12]

Дисмотилитет пищевода

Доказано, что СкС и проявления со стороны желудочно-кишечного тракта связаны между собой, причем более 90% пациентов с СкС также имеют различные типы желудочно-кишечной дисфункции, которая считается третьей по значимости причиной смерти у пациентов с СкС. Микро-рефлюкс в пищеводе, проявляющийся как дисфагия и изжога, является наиболее частым показателем вовлечения желудочно-кишечной дисфункции и, до некоторой степени, усугубляет существующие интерстициальные заболевания легких. Кроме того, пищевод Барретта, стеноз пищевода и рак пищевода, вызванные проблемами мотильности пищевода, могут ухудшить прогноз у пациентов с СкС.^[13] Этиология нарушений мотильности пищевода у пациентов с СкС до сих пор не ясна. Многочисленные функциональные тесты показывают наличие сосудистых повреждений, фиброза и воспалительных заболеваний, однако эти три фактора могут не давать полной картины и приводить к нераскрытой этиологии. Ранее некоторые исследования, сообщавшие о связанных патологических наблюдениях, выявили атрофию мышц пищевода без признаков сосудистых повреждений, фиброза или воспалительного инфильтрата. Однако точный механизм атрофии мышц пищевода не известен. ^[13]

Склеродактилия

Склеродактилия развивается из-за периваскулярной воспалительной инфильтрации в дерме.^[14]Хотя причина этого воспалительного процесса до сих пор неизвестна, считается, что отложение мукополисахаридов, гликопротеинов и коллагена (типов I и III) в дерме вызывает отечную фазу кожного вовлечения. По мере прогрессирования отложения коллагена дерма становится склеротической, а не отечной. Между тем, в мелких артериях происходит аналогичный механизм и в интиме происходит муцинозное отложение. ^[15]Вначале адвентиция захватывается воспалительными клетками, прежде чем стать фибротической. Этот процесс вызывает сужение артерии, сопровождающееся артериальным коллапсом или тромбозом. В результате ткань становится ишемичной. Фиброз обычно исчезает через несколько лет после начала изменений в коже, оставляя после себя атрофированную кожу.^[15]

Телеангиэктазия

Выраженные и многочисленные телеангиэктазии являются распространенным клиническим симптомом склеродермии. Этиология телеангиэктазии в целом, и CREST в частности, неизвестна. Модели не объясняют предпочтение рук, лица и слизистой, а также их склонность к увеличению в диаметре со временем. Венозная гипертензия как причина кажется маловероятной из-за редкости высоких венозных давлений в стопе. Хотя как феномен Рейно, так и телеангиэктазии присутствуют при CREST, телеангиэктазии отсутствуют при первичной болезни Рейно, что подразумевает, что телеангиэктазии не вызваны повторяющимся вазоспазмом или вазоконстрикцией. Телеангиэктазии также широко распространены на лице, которое не затрагивается феноменом Рейно.^[16]

Медицинское управление

Поскольку диагноз склеродермии будет влиять на физическое и психологическое благополучие пациента, необходимо принять комплексный подход к уходу. Требуется оценка вовлечения органов, а также образование пациента о клиническом течение, поддержка пациента и его семьи и лечение, основанное на тяжести заболевания и вовлечении органов. Следует проконсультироваться с ревматологом.^[17]

Органоспецифическое лечение может напрямую влиять на такие исходы, как смертность, прогрессирование заболевания и проблемы качества жизни.^[18]

Управление синдромом Рейно

У примерно 50% пациентов синдром Рейно часто бывает очень тяжелым и может привести к язве пальцев (DU).^[19]Сначала лечится синдром Рейно, а затем - язва пальцев. Эти два состояния намеренно комбинируются, поскольку оптимизация лечения синдрома Рейно является критическим начальным шагом в профилактике и лечении связанных с ССЦ язв пальцев. Рекомендуются изменения образа жизни (включая обучение пациентов) и вазоактивные медикаментозные терапии для лучшего управления связанных с ССЦ синдромом Рейно. ^[20]

Фармакологическое управление язвой пальцев (DU) может включать:^[20]

1. Вазоактивные терапии.
2. Другие фармакологические терапии (исключая процедурные лечения), включая антибиотикотерапию и анальгезию.
3. Процедурные фармакологические терапии.
4. Лечение острой язвы пальцев (это может быть медицинской неотложной ситуацией).
   

Управление кальцинозом

Кальциноз кожи сложно лечить фармакологически, и целый ряд медикаментов, включая бисфосфонаты, внутрикожные кортикостероиды, гидроксид алюминия, варфарин и дилтиазем, были испробованы с низкой эффективностью. Текущая доступная терапевтическая опция - это местное иссечение неудобных или изъязвленных узелков, но местное рецидивирование является распространенным. ^[21]

Управление дисмотильностью пищевода

У тех, у кого системная/локализованная склеродермия (ССЦ) или ограниченная склеродермия, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является второй по частоте пораженной органной системой. ССЦ может затрагивать любую часть ЖКТ, от ротовой полости до аноректальной зоны. ^[22]

Управление кожными проявлениями

Текущие лекарства являются ограниченными и недостаточными для лечения кожных симптомов склеродермии. Аутологичная жировая трансплантация (AFT) - это хирургическая процедура для омоложения лица, которая использовалась на протяжении многих десятилетий. Стволовые клетки жира (ASC), найденные в жировых трансплантатах, также показали перспективу в отношении противовоспалительных и регенеративных характеристик. AFT недавно была перепрофилирована для лечения симптомов кожи при системной склеродермии и локализованной склеродермии. Исследования показали, что AFT улучшает функции рта и рук, симптомы синдрома Рейно и язвы пальцев у пациентов с склеродермией. AFT является безопасной операцией с незначительными послеоперационными проблемами, что делает ее перспективным вариантом для лечения склеродермии. Необходимо больше исследований для тщательной характеристики воздействия жировых трансплантатов на место реципиента и определения критериев жировой трансплантации при фибротических кожных заболеваниях.^[23]

Управление физиотерапией

Физиотерапевты являются основными членами мультидисциплинарной команды ревматологов и должны иметь соответствующую подготовку для работы с пациентами и управления множеством различных заболеваний, представленных в службе.^[24]

Клиническая оценка/оценка

Прежде чем начать реабилитацию, физиотерапевт должен провести тщательную оценку пациента, чтобы разработать подходящую терапевтическую программу, особенно функциональную оценку верхних конечностей и оценку диапазона движений, так как руки являются наиболее часто вовлеченной частью тела при склеродермии с такими симптомами, как отек, феномен Рейно, склеродактилия, вызывающие боль и снижение диапазона движений в суставах. Симптомы, которые часто испытывают пациенты с СК и имеют значительное влияние на выполнение повседневных действий, такие как усталость, боль, ограничения в функции рук и сниженная подвижность.^[25]

Оценки, специфичные для склеродермии, включают:

• Индекс инвалидности в анкете оценки здоровья
• Анкета оценки здоровья при склеродермии (SHAQ)^[26]
• Тест подвижности рук при склеродермии (HAMIS)^[27]

Упражнения и наложение шины

Упражнение считается немедикаментозной интервенцией для людей с СК. Регулярная тренировочная программа может обладать противовоспалительными эффектами в хронических состояниях, характеризующихся системным низкоуровневым воспалением (например, сахарный диабет 2 типа), снижая уровни воспалительных маркеров. Учитывая вероятную роль воспаления в этиологии и клинических симптомах СК, если спорт может уменьшить воспаление, это может быть полезной интервенцией для контроля некоторых проблемных симптомов СК, таких как боль.^[28] В общем, упражнения должны акцентировать внимание на флексиях пястно-фалангового суставов, разгибании проксимальных межфаланговых суставов, а также на флексиях и абдукции большого пальца. Показано, что растягивающие упражнения для рук увеличивают движения и последующую функцию в повседневных задачах.^[29] Шины для увеличения движения суставов должны использоваться очень осторожно, так как показано, что динамические шины усиливают симптом Рейно. Статические шины могут быть полезны, если у пациентов есть воспаление, но они должны использоваться только ночью, пока воспаление не уменьшится.^[29]

Интервенции с использованием упражнений могут включать: ^[28]

• Упражнения для рук.
• Упражнения для рта.
• Аэробные упражнения.
• Упражнения на сопротивление - должны начинаться до появления какого-либо наблюдаемого снижения движений.
• Упражнения на диапазон движений.
• Кинезитерапия.
• Гидрокинезиология.
• Рекреационные упражнения (например, игра в боуле).

Модальности

Импульсный лазер:

Концепция селективного фототермолиза поддерживает лечение телеангиэктазий с помощью импульсного лазера. Предыдущие исследования с использованием эквивалентных параметров лечения тем, которые используются здесь, обнаружили, что телеангиэктазии эффективно реагируют на импульсный лазер, и в большинстве случаев они проходят после одного-двух сеансов лечения.^[30]

Тепловая терапия:

Theпловые модальности, такие как парафин, в сочетании с программами упражнений, показали свою эффективность в увеличении или поддержании диапазона движения суставов и функции рук.^[29] Использование парафина для согревания рук пациентов с СК было предложено еще в 1983 году Эскью и др.^[31] Небольшое количество исследований изучало эффект парафина на руки пациентов с СК и все они нашли положительные результаты, такие как немедленное улучшение диапазона движения рук и пальцев у пациентов после согревания рук в парафине.^[32]

Ручной лимфодренаж (MLD)

Ручной лимфодренаж (MLD) - это использование легкого массажа кожи, способствует сокращению гладкой мускулатуры вокруг лимфатических сосудов, увеличивая лимфатический поток и устраняя отек и избыточную интерстициальную жидкость. Микрососудистые изменения, повышение активности симпатической нервной системы и воспалительные изменения - все это часть сложной патофизиологии отека при СК. Наряду с признанными микрососудистыми изменениями при СК, было замечено, что лимфатическое кровообращение в верхних конечностях нарушено. Наличие отеков пальцев и рук при СК может поддерживать терапевтический подход MLD.^[33] Трудности в ежедневных домашних делах возникают из-за условий, таких как жесткость в руках, наличие боли отека, сниженная сила хвата и замедленные движения рук, развивающиеся в связи с системной склерозой. MLD было найдено, чтобы улучшить функцию рук и качество жизни у пациентов с СК, когда добавлено в программу реабилитации. Также происходит снижение отеков, поражения кожи, дискомфорта, проблем с дыханием и сном. ^[33]

Трудотерапия (OT)

Трудотерапия может также потребоваться для обеспечения независимости в повседневной жизни. Может быть рекомендована оценка на дому, чтобы убедиться, что окружающая среда соответствует потребностям человека. Для помощи в выполнении обычных повседневных задач могут быть предписаны вспомогательные устройства.^[34]

Эргономическое исследование рабочего места может позволить людям с склеродермией сохранить их работу.^[34]

Ссылки