Определение/Описание

Эпидермолиз буллёзный (ЭБ) представляет собой редкую группу генетически обусловленных нарушений хрупкости кожи, характеризуемых образованием пузырей на коже и слизистых оболочках в ответ на незначительную или отсутствующую травму, некоторые формы которых приводят к значительной заболеваемости и высокой смертности^[1]. Хрупкость кожи и слизистых оболочек при этом заболевании обусловлена дефектами структурных белков в эпидермисе, особенно на уровне эпидермально-дермального соединения, что вызывает нехватку клеточных структур, которые обычно стабилизируют сцепление эпидермиса (см. Цитоскелет) Эти дефекты вызваны аномалиями в генах, кодирующих различные белки, что приводит к выделению различных категорий ЭБ^[2]. Таким образом, ЭБ классифицирован на три основных различных подтипа, основанных на способе наследования, расположении поражений и клинических признаках, которые включают следующие три основные формы: простой ЭБ (ЭБС), юкстаэпидермальный ЭБ (ЮЭБ) и дистрофический ЭБ (ДЭБ)^[1]. Каждый из них основан на уровне образования пузырей на коже, хотя классификация ЭБ продолжает развиваться с признанием до 30 клинических подтипов^[2].

Эпидемиология

Все типы и подтипы ЭБ редки. Оценки распространенности и частоты встречаемости ЭБ проводились различными методами выборки в многочисленных популяциях во всем мире, однако наиболее точные и актуальные эпидемиологические данные получены из Национального регистра ЭБ (NEBR) в США. Этот регистр представляет собой поперечное и продольное эпидемиологическое исследование пациентов с диагнозом ЭБ по всей территории США. За 16 лет (1986-2002 годы) было выявлено, зарегистрировано, классифицировано, охарактеризовано и проведено наблюдение за 3,300 пациента^[3]. В рамках этого исследования общая частота встречаемости и распространенности наследственного ЭБ в Соединенных Штатах составила приблизительно 19,60 на один миллион родившихся живыми и 8,22 на один миллион населения, соответственно. При анализе разных классификаций ЭБ частота встречаемости и распространенности простой ЭБ составила 10,75 и 4,65, юкстаэпидермального ЭБ 2,04 и 0,44, дистрофического рецессивного типа ЭБ 2,04 и 0,92 и дистрофического доминантного типа ЭБ 2,86 и 0,99^[1].   

Характеристики/Клиническое проявление

Основным симптомом ЭБ являются поражения кожи. Эти поражения возникают в различных формах, чаще всего в виде волдырей или открытых ран^[4]. Области появления кожных поражений могут быть в любой части тела, но, как правило, они появляются на участках тела, подверженных повторяющемуся трению или незначительным травмам, при этом величина этого стресса не пропорциональна степени деформации кожи или размеру волдыря/раны. ЭБ классифицируется на три основные группы, определяемые глубиной воздействия на кожу. Эти группы включают простую форму ЭБ, юнкциональную ЭБ и дистрофическую ЭБ^[4].

►Простая форма ЭБ

Вызывается мутацией в генах кератина 5 или 14, простая форма ЭБ является наиболее распространенной формой ЭБ^[5]. Этот тип ЭБ поражает эпидермис и, в общем, волдыри чаще всего возникают на стопах и кистях. Другие характеристики простой формы ЭБ включают сильную ассоциацию с доминантным геном и, в большинстве случаев, не являются опасными для жизни, однако разновидность Даулинга-Меары может быть смертельной^[5].

►Юнкциональная ЭБ

Юнкциональная ЭБ (JEB) происходит на уровне lamina lucida дермо-эпидермального соединения^[6]. Существует две формы JEB, Herlitz и non-Herlitz. Подтип Herlitz встречается у младенцев и на данный момент не имеет лечимого средства с уровнем смертности около 90%, в то время как форма non-Herlitz совместима с нормальной продолжительностью жизни. Характеристики JEB включают хрупкость кожи и слизистой оболочки, что приводит к образованию волдырей^[6]. В non-Herlitz JEB наиболее частые проблемы включают дистрофию ногтей и их потерю, эрозию роговицы и рубцевание, стоматологические проблемы и хрупкость мочеполовой системы, приводящую к стенозу уретры

►Дистрофическая ЭБ

Вызвана мутацией в гене COL7A1, дистрофическая буллезная эпидермолизис (DEB) происходит на дермо-эпидермальном соединении ниже базальной ламины^[7]. DEB можно далее разбить на две категории по способу наследования: по доминантному или рецессивному гену. Дефект в доминантном гене, вызывающий DEB, обычно проявляется более слабыми симптомами, в то время как мутация в рецессивном гене имеет более тяжелые симптомы^[7]. У пациентов с DEB обычно наблюдаются волдыри по большому участку тела, особенно на разгибательной поверхности конечностей и торса^[4].

Ассоциированные сопутствующие заболевания

►Контрактуры и рубцы

В связи с обширным поражением кожи, контрактуры и атрофические рубцы нередко возникают на руках и ногах людей с ЭБ. Контрактуры обычно лечатся хирургическим освобождением, и при достаточно тяжелом случае может быть показана ампутация пальцев^[4].

►Анемия

В связи с открытыми ранами и волдырями кожи, которые возникают при ЭБ, потеря крови приводит к хронической анемии. Лечение включает увеличение потребления железа с пищей или в жидкой форме^[4].

►Проблемы с желудочно-кишечным трактом
Поражения слизистой оболочки рта вызывают боль и ведут к отказу от еды^[8]. Это начинает порочный круг отрицательного влияния на желудочно-кишечную систему. Недоедание очень пагубно влияет на этих пациентов, так как это заболевание требует увеличенной потребности в пищевых добавках из-за потери крови и хронического воспаления. Другие проблемы с желудочно-кишечным трактом, ассоциированные с ЭБ, включают дисфазию и хронический запор^[1].

►Кардиопульмональные осложнения
Охриплость, стридор и затрудненное дыхание могут быть следствиями ЭБ из-за хронического воспаления дыхательных путей^[8]. Кардиомиопатия также ассоциируется с ЭБ, особенно у детей, однако связь между этими двумя состояниями не совсем понятна^[1].

►Осложнения мочеполовой системы
Как DEB, так и JEB могут вызывать хрупкость, рубцевание и инфекцию в мочеполовой системе и вокруг нее. Такие условия, как гломерулонефрит, амилоидоз почек и нефропатия с IgA, вносят вклад в почечную недостаточность в случаях ЭБ^[4].

►Психологические осложнения
Депрессия и другие эмоциональные проблемы часто встречаются при ЭБ. Факторы, способствующие психологическим проблемам, включают неприятные косметические недостатки из-за пузырей на коже, боль и другие осложнения, влияющие на другие системы органов^[4].

►Боль
Боль при ЭБ может быть следствием множества факторов, включая хронические раны/волдыри, контрактуры, остеопороз, поражения слизистой оболочки рта, воспаление или волдыри в пищеводе, язвы роговицы и хронический запор^[4].

►Рак
Плоскоклеточный рак ассоциируется с тяжелыми формами DEB. Это происходит с множественными участками первичных метастазов, чаще всего на костных выступах^[4].

Медикаментозное лечение

На данный момент неизвестны лекарства, способные исправить первичные молекулярные эффекты при ЭБ. В последнее время использование местных опиатов для обезболивания показало снижение необходимости в мощном системном обезболивании. Амитриптилин также оказался полезным как у детей, так и у взрослых для уменьшения боли. Что касается системного лечения, никто из агентов пока не доказал своей эффективности в контроле за волдырями у пациентов с ЭБ. Продолжительное использование кортикостероидов противопоказано из-за высокого риска осложнений, связанных с этим лекарством. Ни одно другое лекарство, включая фенитоин и тетрациклин, не улучшало образование волдырей или адгезию эпителия при ЭБ. Таким образом, на данный момент нет надежных клинических испытаний, подтверждающих какую-либо форму лечения с использованием медикаментов^[1].

Диагностические тесты/Лабораторные тесты/Лабораторные значения

Диагностика эпидермолиза буллезного (EB) осуществляется одним из трех основных методов, включая: трансмиссионную электронную микроскопию (TEM), иммуннофлуоресцентное картирование антигенов (IF) и мутационный анализ. Метод TEM был первым и остается золотым стандартом для диагностики EB. Недостатки этого метода заключаются в его дороговизне, требующей значительного времени и необходимости квалифицированного оператора. IF так же надежен, как и TEM, и более эффективен во времени и удобен в использовании. Этот метод использует поли- или моноклональные антитела для обнаружения структурных белков в кератиноцитах или в демально-эпидермальном соединении. Мутационный анализ использует антитела IgG для диагностики всех трех основных форм EB. Для мутационного анализа EBS исследуются цитокератин 5 и 14, пленка, интегрины альфа-6 и бета-4 в эпидермисе путем цитолиза базальных кератиноцитов. Мутационный анализ изучает коллаген XVII типа и ламинин 332 при диагностике JEB. Диагностика DEB проводится с использованием антитела к коллагену типа IV для визуализации уровня образования пузырей, и реакция на крыше пузыря указывает на дермолитическое образование пузырей, что подтверждает диагноз. Мутационный анализ является окончательным средством определения способа наследования, уровня образования пузырей и типа молекулярной мутации.^[1].

Этиология/Причины

При эпидермолизе буллезном, хрупкость кожи и слизистых, при которой эрозии возникают из-за незначительных механических травм, являются непреднамеренным результатом дефектов в структурных белках внутри эпидермиса. Это, в свою очередь, происходит из-за аномалий в генах, кодирующих эти различные белки.^[2] На основе патофизиологии EB был классифицирован на три основных подтипа, включающих свои собственные генетические аномалии:

►ЕБ простой

При ЕБ простом, ген, который помогает образовывать кератин, волокнистый белок в верхнем слое кожи, является неисправным. Хотя это не вызывает образования рубцов, этот подтип вызывает образование пузырей внутри эпидермиса^[9].

►Junctional EB

При junctional EB дефекты в базальной мембране, особенно ламининах, вызывают расслоение пузырей под эпидермисом, но выше базальной ламины. Это, в свою очередь, вызывает отделение тканей и образование пузырей на этом глубоком слое кожи^[9].

►Дистрофический EB

При дистрофическом EB мутации коллагена VII типа влияют на фибриллы якорного типа и вызывают дермальные пузыри под базальной ламиной в сосочковом дермисе. Из-за этой мутации слои кожи неправильно соединяются. Этот тип может быть как доминантным, так и рецессивным.^[9].

Системное вовлечение

Хотя наиболее распространенная форма EB (ЕБ простой) редко угрожает жизни и обычно не влияет на несколько систем организма, дистрофический и иногда junctional EB могут привести к смерти.^[10] Как обсуждалось в разделе сопутствующих заболеваний выше, эти две формы EB могут вызывать повреждения и приводить к патологическим состояниям в нескольких системах организма.

Медицинское управление

На данный момент нет эффективной терапии или лекарства для EB^[1]. Ниже перечислено медицинское управление, которое оказалось наиболее эффективным в управлении EB.

►Профилактика пузырей

Избегание обостряющих факторов для образования пузырей остается основой управления. Меры по снижению этих факторов с использованием тепла и влажности для понижения порога образования пузырей важны^[1].

►Уход за больными

Также важным считается успешное управление через уход за больными. Матери должны быть обучены ухаживать за своими детьми на толстых поролоновых подкладках, чтобы предотвратить образование пузырей из-за ненужных травм. Что касается более старших детей, то они должны быть обучены определенным мерам предосторожности, например, использовать клейкие ленты, манометры, жгуты и другие инструменты, которые могут срезать их кожу или слизистые оболочки. Склейки должны очищаться стерильным физиологическим раствором и покрываться неприлипающими повязками. Из-за риска развития устойчивых к антибиотикам бактерий, топические антибиотики обычно избегаются. Запор необходимо управлять с учетом достаточного количества клетчатки, а также стимуляционных слабительных. Баллонная дилатация также требуется для стриктур пищевода^[1].

►Уход за зубами

Хорошая гигиена полости рта жизненно необходима для пациентов с EB, так как рекомендуется регулярное посещение стоматолога. Это следует начинать как можно быстрее после прорезывания зубов и вовлечения слизистой оболочки полости рта. Поддержка хорошей гигиены полости рта, установка коронок и имплантация зубов должны поддерживаться для сохранения функции.^[1].

►Диетический уход

Недостаток витаминов и микроэлементов распространен у пациентов, получающих гастростомическое питание. Важно регулярно проводить оценку питания пациентов с EB, а также предоставлять им диетические рекомендации и соответствующие добавки.^[1].

►Молекулярная терапия

Генная терапия, вероятно, станет реальностью в будущем. В генной терапии есть два основных принципа: экзовиво и инвиво. Экзовиво - это специфический тип генной терапии, использующий культивированные клетки, такие как кератиноциты, конкретно от пострадавших лиц, которые размножаются и трандуцируются в культуре для восстановления экспрессии дефектного гена у пациентов. Напротив, инвиво ген вводится непосредственно в целевую ткань путем прямого введения генетического материала в кожу или слизистые оболочки или путем топического нанесения. Цель молекулярной терапии - замена одного из двух мутантных аллелей при рецессивных формах EB путем введения одного нормального аллеля в соматические клетки. Первая успешная генная терапия для EB была сообщена Микеле Де Лукой. С помощью этого, участки кожи на передней стороне бедер взрослого мужчины с junctional EB были "вылечены" путем трансплантации генетически модифицированных эпидермальных листов, выращенных в культуре с общим размером 500см² на обеих ногах. Эти эпидермальные листы были взяты из биопсий ладоней и ексвиво- трансфицированы с ретровирусом, экспрессирующим нормальный ламинин 5-3, выращенный из собственных стволовых эпителиальных клеток кожи пациента, дефицитных по цепи ламинина 5-3. Команда Де Луки теперь планирует замену большой части поверхности кожи пациента этой генетически модифицированной кожей. Эти текущие достижения в области молекулярной генетики позволили сделать возможными пренатальные и преимплантационные генетические диагнозы, предоставив пациентам много новых вариантов в управлении EB.^[1].

Управление физиотерапией

Физиотерапия имеет большое значение в управлении буллезным эпидермолизом. При предоставлении этой формы помощи всегда необходимо учитывать мнение специалистов практически во всех областях медицины, включая педиатров, хирургов, стоматологов, гастроэнтерологов, гематологов, оториноларингологов и диетологов. Поскольку буллезный эпидермолиз встречается редко, пациенты, страдающие этим заболеванием, чувствуют себя покинутыми, заброшенными и расстроенными, поскольку медики могут знать о заболевании очень мало. Таким образом, важно быть в курсе текущих достижений медицины и практики для обеспечения оптимального ухода, подходящего для этих пациентов^[2]. При лечении пациентов с буллезным эпидермолизом необходимо начинать ранние упражнения, чтобы уменьшить тяжесть контрактур, которые практически неизбежны, и поддерживать адекватный диапазон движений для выполнения всех повседневных действий. После хирургического освобождения сжатых пальцев важно, чтобы у пациента с буллезным эпидермолизом восстанавливалась сила и достаточный диапазон движений. Также необходимо быть наблюдательным за провоцирующими факторами, которые могут вызывать пузыри в сидячем положении пациента, при выполнении переносок и движений в процессе повседневных навыков, что можно предотвратить путем предоставления компенсационных изменений с умелым подходом. Обучение пациента важности использования соответствующих поверхностей для предотвращения сдвига кожи, а также добавление таких методик, как тепло и влажность, могут понизить порог для образования пузырей и потенциально уменьшить их возникновение. Кроме того, если терапевт хорошо осведомлен в области ухода за ранами, предоставление пациенту благоприятного обучения о признаках и симптомах инфекции и методах наложения и снятия повязок без возникновения сдвига кожи важно в управлении пациентом^[1].

Дифференциальная диагностика

Размер или достоверность представленной дифференциальной диагностики у ребенка или взрослого с пузырчатостью кожи, безусловно, отражает уровень подготовки и опыта врача. В подавляющем большинстве случаев диагноз ЭБ должен быть очевидным для дерматолога, за исключением лишь незначительного числа случаев, когда требуется более обширная дифференциальная диагностика перед подтверждением тканевого анализа^[3].

►Вульгарная пузырчатка
 Вульгарная пузырчатка (ПК) — это редкое аутоиммунное, внутриэпителиальное, пузырчатое заболевание, которое значительно ухудшает

качество жизни. ПК характеризуется аутоантителами против десмоглеина 3 и десмоглеина 1 кератиноцитов. Однако клинически она характеризуется обширными пузырями, поражающими кожу и слизистые оболочки^[3]. У 95% пациентов пузыри обнаруживаются на слизистых оболочках (ротовой, глоточной, пищеводной, носовой и половых органов), затем следуют поражения кожи, покраснение и пурпурные пятна на передней части грудной клетки, спине и животе, при этом поражения в ротовой полости также встречаются часто. Характеристики этих пузырей включают диаметр от миллиметров до сантиметров, который может быть одиночным или находиться в группах, которые кажутся хрупкими и вялыми, разрываются в эрозированных областях, становятся кровянистыми и влажными, покрытыми кровяной коркой. Такие области, как лицо, волосы, шея, грудина, подмышка, пах и околопупочные зоны, могут испытывать чувство жжения^[4]. Цель лечения ПК — предотвратить образование новых пузырей, заживлять старые раны и, в конечном итоге, полностью завершить процесс лечения. На данный момент не существует согласованной стратегии лечения ПК на международном уровне. Лучшая стратегия лечения ПК остается неясной, поскольку в будущем необходимы качественные РКИ для изучения других не исследованных вмешательств^[3].

►Буллезная системная красная волчанка
Буллезная системная красная волчанка (БСКВ) — это редкий и собственный подтип СКВ, который чаще всего встречается в третьем десятилетии жизни. Это субэпидермальное пузырчатое заболевание происходит у пациентов, которым поставлен диагноз системной красной волчанки (СКВ), и оно имеет низкую частоту всего в 1%. Клинически пациенты с диагнозом БСКВ предъявляют жалобы на быстрое, обширное изменение типа везикул или крупных натянутых пузырей, заполненных жидкостью^[5]. Эти поражения могут затронуть туловище и конечности, а также лицо и слизистые оболочки, охватывая любую область тела. Диагностика БСКВ включает следующее: прежний диагноз СКВ на основе критериев Американской колледжи ревматологии (АКР), наличие везикул и булл, наиболее часто расположенных на участках, подвергнутых воздействию солнца, гистопатологические находки и отложение иммуноглобулинов в области базальной мембраны. Оценка состояния пациента имеет решающее значение, так как оперативная диагностика может предотвратить дальнейшие осложнения СКВ, изменить прогноз и методы лечения^[6]. В отношении лечения БСКВ первыми вариантами лечения являются дапсон, кортикостероиды и/или иммуносупрессанты. Если симптомы не исчезают, возможно стоит рассмотреть ритуксимаб^[5].

 ►Буллезный пемфигоид

 Буллезный пемфигоид (БП), являющийся идиопатическим по происхождению, является наиболее распространенным аутоиммунным субдермальным пузырчатым заболеванием кожи и слизистых оболочек, происходящим из антител, направленных против белков BPAG1 и BPAG2^[7]. Это заболевание чаще всего встречается у пожилых людей и характеризуется пузырчатостью кожи, а также интенсивным зудом^[8]. Системные кортикостероиды, такие как преднизон, в дозах 1 мг/кг/день с постепенным снижением дозы в зависимости от терапевтического контроля заболевания были показаны, как метод лечения с наивысшим уровнем доказательности для БП^[9]. 
►Дисгидротическая экзема
Дисгидротическая экзема — это хроническое, рецидивирующее заболевание кожи, которое симметрично поражает ладони и подошвы. Это часто очень интенсивное и болезненное состояние, которое может иметь разрушительное влияние на качество жизни. Хотя этиология не ясна, дисгидротическую экзему часто провоцируют эмоциональный стресс, курение, смена сезонов, грибковые инфекции, атопия, аллергия на никель, гипергидроз и терапия внутривенными иммуноглобулинами^[11]. Как и многие другие типы экземы, это доброкачественное хроническое воспалительное заболевание, которое может возникать с интервалами в 3-4 недели в течение месяцев или лет, или прогрессировать к более длительным нерегулярным интервалам. Дисгидротическая экзема не влияет на выживаемость, а также есть очень немногие эффективные варианты лечения^[1].

►Линейный буллёзный дерматоз IgA
 Линейный буллёзный дерматоз IGa (ЛАД) — это аутоиммунное хроническое буллёзное заболевание, поражающее главным образом маленьких детей и взрослых. Субэпителиальное образование пузырей с нейтрофилами вдоль области базальной мембраны являются типичными гистологическими характеристиками в ЛАД.
Начало заболевания в детстве характеризуется везикулами и буллами в основном вокруг рта, глаз, нижней части живота, бедер, ягодиц, половых органов, запястий и лодыжек. Субъективные симптомы варьируются от легкого зуда до сильного жжения. Форма, возникающая у взрослых, проявляется поражениями на туловище и иногда на голове и конечностях. Наиболее часто используемые методы лечения как детей, так и взрослых включают кортикостероиды, дапсон и сульфапиридин^[2].

Отчёты о случаях/Клинические исследования

Schmidt E, Benoit S, Bröcker EB, Zillikens D, Goebeler M. Успешное адъювантное лечение резистентного буллезного эпидермолиза приобретенного антителом к CD20 ритуксимабом. Archives of dermatology. 2006 Feb 1;142(2):147-50.

►http://archderm.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=402587&resultclick=1 

Daka A. K, Hasbahta T. S, Gärqari A, Krasniqi M. V, Daka Q. Новорожденный с тяжелыми осложнениями буллезного эпидермолиза и двусторонней косолапостью: необычное представление случая и лечение. Journal Of Nepal Paediatric Society [serial on the Internet]. (2015, May), [cited April 8, 2016]; 35(2): 180-183. Available from: Academic Search Complete.

►http://eds.a.ebscohost.com/ehost/pdfviewer/pdfviewer?sid=eb3aa62f-cd80-46cb-9b92-25c7bb9de3b9%40sessionmgr4003&vid=5&hid=4113

Maitra S, Das N, Lal N. Шелушащаяся кожа у новорожденного с абдоминальным вздутием. Indian Journal Of Paediatric Dermatology [serial on the Internet]. (2016, Jan), [cited April 8, 2016]; 17(1): 29-31. Available from: Academic Search Complete.

►http://eds.a.ebscohost.com/ehost/pdfviewer/pdfviewer?sid=eb3aa62f-cd80-46cb-9b92-25c7bb9de3b9%40sessionmgr4003&vid=10&hid=4113

Ресурсы

• Debra of America – Ассоциация исследования дистрофического буллезного эпидермолиза - http://www.debra.org
• Фонд медицинских исследований буллезного эпидермолиза - http://www.ebkids.org/about-ebmrf/
• EB Info World - http://blog.ebinfoworld.com
• Будущее лечения EB - https://youtu.be/DIpKZFCu3Q0?list=PLB4B29A07FFFC00CE

Ссылки